Home

 

 

LE MALATTIE GENETICHE: DA CONCETTI FONDAMENTALI AD ESEMPI APPLICATIVI

 

Concetti generali e definizione

Aspetti genetici

Metodi di indagine

Terapia e Prevenzione

Per capirci qualcosa….!!!

Dalla teoria alla pratica….: alcuni esempi….

 

 

 

 

 

 

 

 

Concetti generali e definizione

Il normale sviluppo e l’omeostasi fisiologica dipendono dall’interazione coordinata dei prodotti di numerosi geni che cooperano nei sistemi metabolici. Mutazioni che riducono la capacità di adattamento di questi sistemi causano anomalie dello sviluppo o alterazioni dell’omeostasi, che noi riconosciamo come malattie genetiche. Il gene mutante può compromettere un particolare sistema di sviluppo od omeostatico sino a bloccarne totalmente o parzialmente la funzione, dando luogo ad una patologia di tipo monofattoriale.Altre volte, invece, il gene mutante può avere effetti modesti in situazioni normali e manifestare effetti dannosi solo in determinate

 

 

 

 

 

 

 

                 Aspetti genetici

Le malattie genetiche si possono classificare in tre categorie:

Malattie      cromosomiche, causate dalla perdita, da un eccesso o da un’anomalia di uno o più cromosomi, per cui ne deriva la mancanza o la duplicazione di una parte rilevante di genoma, contenente di solito molti geni.

Malattie mendeliane o monofattoriali, dovute alla mutazione di un singolo gene. Queste malattie si trasmettono secondo modalità relativamente semplici (mendeliane): autosomiche a carattere dominante, recessivo o codominante; legate al cromosoma X.

Malattie geneticamente complesse, dipendenti dall’interazione di più geni e di più fattori ambientali.

 

 

 

Alcuni esempi  

 

 

 

 

 

 

Metodi di indagine

I livelli di indagine diagnostica con cui si può individuare la presenza o assenza di una malattia genetica, variano da analisi del fenotipo fino a spingersi più in profondità, arrivando all' analisi del genotipo.

Studi di biologia molecolare e analisi del DNA hanno consentito di indirizzare i livelli d’indagine secondo i segmenti genici analizzati. Nel caso di segmenti genici codificanti un prodotto primario che consente la manifestazione fenotipica di un carattere, l’indagine si sposta da livelli clinici (fenotipo) fino a raggiungere livelli di analisi del DNA (genotipo). In presenza di segmenti genici non codificanti, e quindi non indagabili a livello del fenotipo, l’unica indagine fattibile è a livello del DNA .

Per avere un’idea più chiara…

FENOTIPO

Clinico.

Come nel caso di ogni approccio diagnostico è consigliabile partire dall’anamnesi, che nel caso di sospette patologie genetiche deve essere molto accurata e tenere conto degli aspetti familiari del o dei problemi del paziente.

Il passo successivo consiste nell’ispezione analitica del fenotipo visibile e sintomatologico del paziente, utilizzando tutti quegli strumenti necessari che la semeiotica e la diagnostica per immagini consentono di applicare al caso, compresi i comuni esami di laboratorio.

Cellulare.

Un’indagine più approfondita è quella che, in seguito al sospetto clinico e degli esami di laboratorio, consente un’analisi di un campione di cellule prelevate dall’organismo (biopsia,sangue) che offre un quadro sulla struttura morfologica e dimensionale delle cellule prese in esame, rendendo anche, in seguito all’analisi di preparati trattati con colorazioni particolari, un quadro sulla situazione biochimico - funzionale alterata o meno.

Molecolare.

A livello molecolare esistono strumenti diagnostici in grado di analizzare il prodotto primario di un gene (proteina), mostrandone la sua composizione molecolare, la sua struttura, nonché la mappa peptidica e aminoacidica, rilevando, ai diversi livelli, anomalie rispetto a soggetti normali.

Da questo livello iniziano a comparire informazioni più precise sul genotipo di un individuo.

GENOTIPO

Analisi del DNA.

A livello del genotipo, la conferma della presenza di una malattia genetica è riscontrata unicamente  in seguito all’analisi del gene in esame con tecniche di indagine del DNA.

 

 

 

Terapia e Prevenzione

Un’efficace terapia delle malattie genetiche richiede un’accurata diagnosi, un intervento precoce che preceda l’instaurarsi di lesioni irreversibili e la conoscenza dell’anomalia biochimica o della fisiopatologia metabolica.

Terapia del fenotipo clinico.

Comprende i trattamenti medici convenzionali, quali l’educazione del paziente, la terapia farmacologia e l’intervento chirurgico.

Terapia del fenotipo metabolico ( a livello molecolare).

Comprende trattamenti dietetici e farmacologici e dipende dalla conoscenza fisipatologica del processo biochimico. La mancata funzione di una proteina mutata può infatti causare diversi effetti patologici, quali accumuli tossici di un substrato, produzione in elevata quantità di un metabolica di una via metabolica alternativa, riduzione o mancanza del prodotto o di metabolici intermedi.

Terapia del fenotipo proteico (a livello molecolare).

La terapia, in questo caso, può essere attuata mediante attivazione della proteina anomala o somministrazione della mancante.

Terapia genica.

Oggi sono disponibili nuove tecniche che consentono di introdurre nelle cellule di mammiferi nuovo materiale genetico. Questi metodi offrono la possibilità di applicare nuovi approcci terapeutici come la terapia genica e l’inserimento di un nuovo gene allo scopo di sostituire o integrare l’attività di un gene difettoso.

Gli scarsi risultati della terapia delle malattie genetiche, associati alla possibilità di predire il tipo di trasmissione dei geni da una generazione all’altra, hanno fatto sì che l’attenzione fosse focalizzata sulla prevenzione, che è risultata uno dei mezzi più efficaci di controllo delle malattie ereditarie. Essa comprende lo screening genetico, la  consulenza e la diagnosi prenatale.

 

 

Per comprendere meglio….

Diagnosi della presenza del gene per la Fibrosi Cistica mediante ibridazione di oligonucleotidi specifici con un frammento di DNA amplificato.

In questa famiglia il figlio con il simbolo annerito è affetto da Fibrosi Cistica, malattia autosomica monofattoriale recessiva; ha un fratello maggiore sano e la madre attende un terzo figlio (indicato con un rombo). Il DNA di tutti i membri della famiglia, compreso il feto, viene cimentato con due oligonucleotidi, dei quali uno ("F 508") è specifico per un tratto di DNA del gene responsabile della Fibrosi Cistica, mentre l'altro ("Normale") è specifico per un tratto di DNA del suo allele normale. Le chiazze nere sotto ad ogni membro della famiglia indicano che è avvenuta l'ibridazione fra l'oligonucleotide ed il DNA di quella persona. Si domanda: a) se il fratello maggiore (fenotipicamente sano) del malato è omozigote normale oppure è eterozigote. b) Qual è il genotipo del feto.

 

 

Normale: risultato dell'ibridazione con l'oligonucleotide specifico per il gene normale.

F 508: risultato dell'ibridazione con l'oligonucleotide specifico per l'allele responsabile della Fibrosi Cistica.

 

 (1)

La paziente Angela F. è affetta da "fenilalaninemia", malattia autosomica recessiva. Nessuno dei suoi fratelli mostra il fenotipo "fenalaninemia". Francesca, figlia di una sorella di Angela, sposa Giorgio, figlio di un fratello di Angela; ai due sposi sta per nascere un figlio.

a) Qual è la probabilità che il figlio che sta per nascere sia affetto da fenilalaninemia?

b) Se il figlio che nascerà sarà affetto da quella malattia, qual è il rischio che il successivo figlio di Francesca e Giorgio abbia la medesima malattia?

 

 (2)

In questa famiglia un figlio (indicato dal simbolo annerito) è affetto da emofilia ed un figlio (indicato da un rombo) è in gestazione; è già stato diagnosticato il sesso maschile del feto. Si ricorda che l'emofilia è una malattia ereditaria monofattoriale X-linked recessiva. Strettamente concatenato al gene per l'emofilia esiste un sito di restrizione polimorfico (RFLP) Grazie all'esistenza di questo sito è possibile una diagnosi prenatale di emofilia. Utilizzando la sonda specifica per il tratto di DNA dove si trova il sito di restrizione e l'enzima di restrizione capace di mettere in evidenza l'RFLP, si sono ottenuti i risultati riportati nella figura. Le righe visibili sotto ad ogni individuo rappresentano le bande elettroforetiche del DNA corrispondenti a frammenti di DNA di grandezza diversa ("frammenti di restrizione"). Dall'analisi della famiglia indicare se il feto nascerà sano oppure malato.

 (3)

 

 

 

 

Dalla teoria alla pratica:

Emocromatosi ereditaria

Ipercolesterolemia familiare

 

Sezone a cura di Gianluca Ciccaldo: giancisk@libero.it

FONTI E BIBLIOGRAFIA